Un thread pour en finir avec les nœuds au cerveau sur les essais de phase 3 (alimentés par un Ministre de la Santé qui a remis une pièce dans la machine).
Mais d’abord, répétez après moi : Un médicament n’a pas besoin d’arriver en phase 3 pour être autorisé !

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

En 2018, 1 dossier d'autorisation FDA sur 8 ne contenait pas de phase 3.
Le processus d'approbation n'est pas lié à un numéro de phase ou à la fin d'une étude.
Une autorisation est délivrée quand les données collectées sont suffisantes. Que l'étude soit terminée ou non.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Les autorités du médicament fixent des conditions pour autoriser un médicament dans une maladie ou une indication.
Quand un labo produit des données cliniques qui remplissent ces conditions, le médicament est autorisé.
Quelque soit le moment d'une phase.
C’est simple, non ?

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Par ex, pour la covid19, la FDA (l’Agence du Médicament aux US) a fixé un nombre de conditions pour obtenir une autorisation. Elles ont été détaillées en juin 2020 ici.
Vous générez les données cliniques qui remplissent ces conditions = autorisationhttps://t.co/FaqqfgYJTU

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Que vous soyez en phase 1, 2, 3 ou 28. ON S'EN FOUT !!!
"L'expérimentation" sur une indication se termine quand vous obtenez l'autorisation sur la base des données générées au temps T.
Même si votre phase 1, 2, 3 continue après ce temps T.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Le médicament obtient une autorisation dans une indication ? Dans cette indication, votre phase 3 qui continue ne porte plus sur un médicament expérimental dans l'indication mais sur un médicament autorisé.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Un essai clinique, cela sert à générer des données pour répondre à des questions précises : Quel est l’efficacité du vaccin chez un groupe d’individus ? Quels sont les effets indésirables ? etc…

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Vous avez décidé de faire un essai de phase 3 pendant 8 ans pour collecter plein de données supplémentaires et après un an vous collectez les données suffisantes pour obtenir l’autorisation, vous avez l’autorisation même si votre étude dure encore 7 ans.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Dans l'indication que vous avez obtenu, "l'expérimentation" est terminée. Votre phase 3 continue sur un médicament autorisé et les nouvelles données générés viendront compléter/confirmer votre dossier.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Sur l'indication autorisée, vous n'êtes plus en phase expérimentale, vous êtes en phase de post-commercialisation. Même si c'est toujours la même phase 3.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Vous décidez que votre essai dure un an et collecte uniquement les données nécessaires ? Vous n’avez pas les données suffisantes après un an ? Votre autorisation est refusée même si votre essai est terminé. Vous êtes toujours en phase expérimentale.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Donc la FDA a demandé en très résumé :
- Je veux un vaccin efficace à 50% minimum
- 4 à 6 mois de données de sécurité
- Et vous me faites ça sur des milliers de personnes pour un pouvoir statistique suffisant.
Vous me générez ces données et j'autorise.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Donc la FDA a demandé une succession de test de manière séquentielle.
Par définition, on appelle cela phase 1 (a ou b), phase 2 (a ou b) et phase 3.
Mais les définitions sont arbitraires.
Si ca vous intéresse c'est dans la guideline ICH E8. Mais tout le monde s'en fout en fait

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Dans ICH E8, les phases 2 et 3 ont des définitions qui s'entremêlent. Et dans la pratique, les médicaments de cancéro se retrouvent sur le marché avec des phases 1.
Car au final, le seul point qui compte se sont les données cliniques. Pas des définitions arbitraires.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Quand vous préparez un protocole, vous définissez les critères primaires et secondaires.
Ce sont les questions auxquels vous voulez répondre. Et, en théorie, on obtient une autorisation si les données générées répondent positivement aux critères primaires (je simplifie).

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Et un protocole, ca évolue avec le temps. Donc, il est fréquent que cela se modifie.
Mais uniquement en demandant l'autorisation des autorités au préalable. Pas en bricolant des bras à l'arrache sans autorisation parce que YOLO �

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Dans le cadre des vaccins par exemple, Pfizer a atteint certains de ses critères primaires qui lui ont permis d'obtenir l'autorisation. Fin de l'expérimentation dans ces critères validés. Par contre, chez les enfants, y'avait pas les données.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Donc au lieu de redéposer un nouveau protocole, on le modifie et on l'adapte pour intégrer des enfants. Avec autorisation préalable là aussi. �
Et on ajuste la date de fin d'étude.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Et rebelote, Pfizer génère les données suffisantes chez les enfants, obtient une autorisation = fin de l'expérimentation dans l'indication 12-16 ans. Même si la phase 3 continue pour répondre à d'autres questions.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Bon, et puisque je suis lancé, on va aussi régler le sort de l'AMM conditionnelle.
Une AMM conditionnelle est une AMM. Fin de discussion.
La différence ? Elle intègre des clauses de conditions (d'où le nom).

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Pour résumer, l'Agence exerce un contrôle renforcé pour vérifier que les données des essais sont cohérentes avec une utilisation en vie réelle.

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Enfin, toujours dans sa Guidance, la FDA prévoit que l'utilisation sur des millions de personnes générera des effets indésirables non vues en essai.

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C'est des stats de base : vous avez 30k personnes dans l'essai, vous voyez des effets arrivant avec une fréquence de 1 personne sur 30k
Vous donnez à 1 million de personne, des effets arrivant chez 1 personne sur 1 million apparaissent.

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Donc l'Agence a demandé dans sa guidance de développer un plan de pharmacovigilance. Et parmi ce plan ? Poursuivre les essais cliniques initiés avant l'autorisation. pic.twitter.com/Df6HGZt7wR

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Donc quand on entend que l'expérimentation continue car la phase 3 n'est pas finie, c'est juste stupide.
Déjà car le protocole Pfizer était une phase 1/2/3 car comme je l'ai dit, OSEF des définitions arbitraires.
Mais que seules les données générées comptent.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

On va reprendre le site que les antivax utilisent pour raconter n'importe quoi.
En Avril 2020, Pfizer débute sa phase 1/2. Pas encore 3. Et met une date arbitraire de fin en 2023 parce que bon, OSEF à ce stade. Tout le monde sait qu'elle sera modifié. https://t.co/FLeyGtBTfb

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Et là, n'importe qui capable de lire ces informations comprend. Sauf les mêmes idiots évidemment.
Les idiots s'arrêtent à la date de fin et hurlent : La fin de l'expérimentation est en 2023. pic.twitter.com/HEfbOEd6EO

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Alors on va expliquer. Primary completion date signifie date à la laquelle vos critères primaires se terminent. Là, ca a été mis arbitrairement à 2023. Mais quand on regarde les étapes de chaque critère primaire ? Oh, bah ca ne se termine pas en 2023 en fait ! pic.twitter.com/A9QMWuWocW

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

On voit que TOUS les critères principaux se terminent entre quelques jours après la dose à 6 mois après la 2e dose. Vous expliquez comment on arrive à 2023 avec un temps d'étude à 6 mois après la 2e dose quand on commence en Avril 2020?

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Car ce sont ces étapes qui déterminent quand on collecte les données. Et encore une fois, je rappelle, les critères primaires sont ceux utilisés pour répondre aux questions de l'essai. Les secondaires sont...secondaires.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

En Juillet, Pfizer ajoute la phase 3. Les critères principaux ne changent pas. Il ajuste la date des critères principaux et ajoute 2 critères principaux qui vont excéder les 6 mois.
Et vous savez ce que c'est ?

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021

Quasi tous les traitements autorisés par les agences sont toujours en phase 3 au moment de l'autorisation.

— OSS 117: Helsinki se révolte (@OSS117_Helsinki) July 12, 2021